百时美施贵宝（BMS）日前公布了其2/3期RELATIVITY-047临床试验的结果。试验表明，固定剂量的抗LAG-3抗体Relatlimab和抗PD-1抗体opdivo（nivolumab）组合疗法，与opdivo单药相比，在既往未经治疗的晚期黑色素瘤患者中表现出具有统计学意义和临床意义的无进展生存期（PFS）获益。
在此之前，CTLA-4、PD-1/L1这两个肿瘤免疫重要靶点，已经给各类肿瘤临床治疗带来了革命性的变化，如今最新的临床研究成果揭示了新的肿瘤免疫临床治疗潜力，引发了学术界和产业界的高度关注。据悉，该临床研究数据将在2021 ASCO年会上进行口头陈述。
PFS得到大幅提升
LAG-3也叫CD223，于1990年被发现，作为免疫球蛋白超家族，其在激活的NK细胞、T细胞等免疫细胞表面广泛表达，并与CD4的蛋白序列有20%的相似度。
正常情况下，LAG-3和其配体介导负性信号，调节T细胞增殖和功能，维持机体T细胞的稳态。在肿瘤环境中，LAG-3和其配体介导的负性信号减弱CD4+T和CD8+T细胞增殖、分化，并促进Treg细胞的分化。已有研究报道，LAG-3在多种实体恶性肿瘤的TIL上高表达。
2017年BMS在ESMO年会上公布了一项CA224-020临床试验数据，Relatlimab+Opdivo的联合疗法在肿瘤周围免疫细胞中LAG-3表达量大于1%的黑色素瘤患者中，客观缓解率(ORR)是18%，而表达LAG-3小于1％的患者的ORR仅为5％，初步展现了临床治疗潜力。
此次最新发布的RELATIVITY-047临床研究，采用了随机、双盲设计，评估固定剂量Relatlimab 160mg和Opdivo 480mg组合相比Opdivo的疗效和安全性差异。试验共纳入714例患者，按1:1分组，分别为relatlimab（160 mg）+Opdivo组（480 mg）和Opdivo组（480 mg），每4周给药1次。
试验结果显示：双药联合治疗组产生的PFS中位数为10.12个月（95％CI，6.37-15.74），而单独使用nivolumab为4.63个月（95％CI，3.38-5.62）；此外，双药联合治疗组治疗的12个月PFS率为47.7％，而单药nivolumab为36.0％。
同时，双药联合治疗组具有可控的安全性，在研究过程中未观察到意外的安全信号。在联合治疗组中，97.2％的患者经历过任何级别的AE，而40.3％的患者经历过3或4级AE；在单药治疗组中，这些发生率分别为94.4％和33.4％。
临床探索仍在继续
事实上，肿瘤免疫治疗作为临床治疗的热门领域，TIM-3、LAG-3、IL-2、IL-15、TIGIT、TLR9、CD47、CD39、CD40等一系列新靶点持续刷新着传统科学认知。
近年来，LAG-3靶点已经成为学术界研究的热点，众多研究团队都在努力探究LAG-3的作用机制。比如，陈列平团队发现新配体FGL1，Maruhashi T、Okazaki I、Sugiura D等发现LAG-3不会直接干扰T细胞抗原受体与MHC Ⅱ类之间的相互作用，而是通过其细胞内区域转导抑制信号，优先抑制对稳定的pMHCⅡ反应的T细胞等。
除了基础研究不断深入，临床转化也是如火如荼。2013年，全球仅有一项LAG-3靶点药物的临床试验，截至目前，临床试验数量已经接近百个，全球在研的抗LAG-3单抗超过30款，但尚无药物上市。
2019年，默沙东在世界肿瘤免疫治疗大会（SITC）上发布了MK-4280（LAG-3单抗）的Ⅰ期临床试验数据。33例受试者中，18人接受LAG-3抗体单药治疗，15人接受LAG-3抗体联合Keytruda治疗，结果显示：单药治疗组1名患者肿瘤明显缩小，疾病控制率为17%；联合治疗组4名患者肿瘤明显缩小，有效率为27%，控制率为40%。
值得关注的是，在即将召开的2021 ASCO年会上，除了BMS和默沙东外，Immutep（eftilagimod alpha）、Regeneron（ianlimab）、维立志博（LBL-007）、信达生物（IBI110）等企业也将带来LAG-3单抗药物的临床研究成果。
不过，也有些临床试验的效果并未非常突出。在2018年的ASCO上，由诺华与Prima BioMed联合研发的LAG-525（LAG-3单抗），在一项治疗恶性肿瘤的1/2期临床（临床试验注册号NCT02460224）中，采用联合用药的121位患者只有1位完全缓解和11位部分缓解，彼时业内分析主要原因可能和没有根据患者的适应症进行区分有关。